Pier Paolo Di Domenico
UOSD Dermatologia, Università degli Studi di Roma Tor Vergata
La vitiligine è una patologia cronica acquisita che promuove l’aggressione autoimmune contro i melanociti, causando macchie e chiazze ipocromiche o acromiche sulla pelle e sulle mucose, con possibile coinvolgimento dei follicoli piliferi, in presenza di altre manifestazioni sistemiche quali sordità neurosensoriale, uveiti e tiroiditi. La sua patogenesi è multifattoriale; tuttavia, gli esatti meccanismi che integrano la suscettibilità genetica individuale, l’autoaggressione dei melanociti e il fallimento dei meccanismi di tolleranza immunitaria non sono ancora completamente chiariti. Sebbene non mostri sintomi cutanei specifici o implichi un grave rischio per la salute, i pazienti affetti da vitiligine hanno un impatto sulla loro qualità di vita poiché la malattia compromette le relazioni sociali e professionali nonché sulla propria l’autostima.
Negli ultimi anni, vari studi hanno dimostrato che l’asse IFN-γ-CXCL9/10-CXCR3 sembra essere cruciale nella vitiligine, inibendo la melanogenesi, inducendo l’apoptosi dei melanociti e reclutando ulteriormente le cellule T nella cute. Questi fattori sono tutti coinvolti nel percorso JAK/STAT. Inoltre, è stato dimostrato che anche le citochine, tra cui HSP70i, IL-15, IL-17/23, TNF, nonché la via di segnalazione NT, i T-reg e i miRNA, sono coinvolte nella patogenesi della vitiligine.
Le modalità di trattamento vengono scelte nel singolo paziente, in base alla gravità della malattia, all’attività della malattia (malattia stabile o progressiva), alle preferenze del paziente (inclusi costi e accessibilità) e alla valutazione della risposta. La vitiligine può essere trattata con fototerapia e terapie topiche, come gli steroidi, agenti immunosoppressori, inibitori della calcineurina e vitamina D. Tuttavia, gli attuali trattamenti per la vitiligine rimangono non ottimali, e potrebbero non essere ugualmente efficaci in tutti i pazienti.
Nel 2022 la FDA ha approvato l’ultilizzo di Ruxolitinib topico (Opzelura) all’1,5% due volte al giorno in pazienti di età pari o superiore a 12 anni per il trattamento della vitiligine non segmentale. Ruxolitinib rientra nella classe di farmaci noti come inibitori della janus chinasi (inibitori JAK). È un inibitore delle proteine chinasi JAK1 e JAK2 e agisce inibendo in modo competitivo il sito catalitico legante l’ATP su JAK1 e JAK2. Il risultato di questa inibizione è l’interruzione delle vie di segnalazione delle citochine e dei fattori di crescita, che porta a una diminuzione delle citochine e delle chemochine proinfiammatorie e infiammatorie. Inoltre, JAK1 è coinvolto nella regolazione dell’interleuchina 2 e 6 e del TNF-alfa, mentre JAK2 è coinvolto in molte funzioni cellulari che includono la proliferazione e la differenziazione.
Lo studio randomizzato di fase 2 a dosaggio variabile di Ruxolitinib (NCT03099304) è stato condotto su 157 pazienti adulti con un’età compresa tra 18 e 75 anni, un BSA facciale di 0,5% e un BSA non facciale ≥ 3% (n =157) e randomizzati nell’utilizzo della crema all’1,5% due volte al giorno (n=33), all’1,5% al giorno (n=30), allo 0,5% al giorno (n=31), allo 0,15% al giorno (n=31) o alla crema “placebo” due volte al giorno. (n=32). Un miglioramento ≥50% dell’indice F-VASI50 della vitiligine facciale alla settimana 24 è stato ottenuto dal 50%/45% dei pazienti con 1,5% di RUX due volte al giorno rispetto al 3% con il placebo (P<0,001/P=0,001). Tutte le aree del corpo presentavano ripigmentazione, comprese le aree acrali difficili da trattare. Due studi clinici di fase III, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 24 settimane, con identico disegno di studio rispetto al precedente, hanno valutato l’efficacia della crema in pazienti con vitiligine, di età ≥ 12 anni, con superficie corporea interessata ≤10% BSA, ≥0.5% del BSA facciale e ≥3% del BSA non facciale). I pazienti (674 totali) sono stati randomizzati per applicare la crema all’1,5% BID o la crema placebo 2 volte al giorno per 24 settimane. Alla settimana 24, l’F-VASI75 è stato raggiunto dal 29,8%/30,9% dei pazienti nei bracci con crema Ruxolitinib rispetto al placebo (7,4%/11,4%, P<0,001).
Le concentrazioni plasmatiche minime allo stato stazionario con la concentrazione media più alta erano ben al di sotto dell’attività farmacologica sistemica clinicamente rilevante, rimanendo al di sotto della concentrazione inibitoria della mielosoppressione mediata da JAK.
Non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento in tutti gli studi con Ruxolitinib topico. Eventi da lievi a moderati sono stati segnalati nei pazienti dopo 52 settimane di trattamento, comprendendo più comunemente dolore nel sito di applicazione, prurito, acne, eritema iperpigmentazione e nasofaringiti.
I dati disponibili degli studi clinici supportano l’efficacia del RUX topico nella vitiligine con un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole rispetto agli inibitori della JAK orale.
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