Nicoletta Cassano & Gino A. Vena
Specialisti in Dermatologia e Venereologia, Bari e Barletta
L’orticaria cronica spontanea (chronic spontaneous urticaria – CSU) è una patologia frequente che causa un considerevole deterioramento della qualità della vita ed un rilevante impatto socio-economico.
Il trattamento farmacologico di prima scelta della CSU si basa sull’uso degli antistaminici anti-H1 di nuova generazione, mentre per la CSU refrattaria al trattamento con i suddetti farmaci, a concentrazioni standard o superiori, le linee guida raccomandano l’uso di omalizumab (1), un anticorpo monoclonale (mAb) umanizzato anti-IgE che è al momento l’unico farmaco diverso dagli antistaminici anti-H1 approvato per l’uso in questa malattia. Come è noto, infatti, omalizumab è indicato, come terapia aggiuntiva, per il trattamento della CSU in adulti e adolescenti (età ≥ 12 anni) con risposta inadeguata al trattamento con antistaminici anti-H1. Le linee guida suggeriscono inoltre l’impiego di ciclosporina come trattamento di quarta linea (1).
L’introduzione di omalizumab nell’armamentario terapeutico per la CSU ha rappresentato un importante progresso per questa patologia complessa nella quale in epoca “pre-omalizumab” si sono presi in considerazione svariati farmaci nell’ambito di studi con bassi livelli generali di evidenza scientifica (2). La ricerca clinica nella CSU, soprattutto nel contesto di esperienze di “real life”, sta focalizzando l’attenzione su alcuni aspetti ancora poco noti di omalizumab (meccanismo d’azione, fattori predittivi di risposta e di recidiva, durata del trattamento, etc) al fine di ottimizzare le strategie terapeutiche.
Ma la ricerca nella CSU continua anche a valutare nuovi possibili targets terapeutici (3-5).
Soltanto per citare alcuni esempi, sono al momento in fase di studio per il trattamento della CSU: dupilumab, un mAb che inibisce la trasduzione del segnale di interleuchina (IL)-4 ed IL-13, già approvato per il trattamento della dermatite atopica; alcuni agenti che bloccano l’attività di IL-5, ovvero mepolizumab (anti-IL-5) e benralizumab (diretto contro la catena alfa del recettore per IL-5); farmaci che agiscono come inibitori di alcune tirosin-chinasi implicate nell’attivazione mastocitaria (Syk, tirosin-chinasi di Bruton) o che interferiscono con la proteina di superficie Siglec-8, causando apoptosi degli eosinofili attivati ed inibizione dell’attivazione delle mastcellule.
Un nuovo target in fase di studio è CRTh2, un recettore accoppiato alle proteine G attivato dalla prostaglandina D2 ed espresso su eosinofili, basofili, mastcellule, linfociti Th2 e cellule linfoidi innate di tipo II. In uno studio controllato con placebo condotto in 28 adulti con CSU persistente malgrado terapia quotidiana con antistaminici (6), la somministrazione orale di AZD1981, un antagonista di CRTh2, ha consentito il raggiungimento di risultati promettenti, soprattutto per quanto riguardava il punteggio relativo all’intensità del prurito, pur tenendo conto delle limitazioni legate all’esigua dimensione del campione.
Sulla base dei risultati ottenuti con omalizumab nella CSU, si stanno inoltre studiando nuove molecole con azione inibitoria nei confronti delle IgE.
Il trattamento con quilizumab, un mAb umanizzato in grado di legare le IgE espresse sulla membrana cellulare ma non le IgE solubili, non ha condotto a significativi risultati clinici in uno studio preliminare controllato con placebo in 32 pazienti con CSU refrattaria, pur provocando una riduzione mediana di circa il 30% dei valori sierici di IgE alla settimana 20 rispetto al basale (7).
Un farmaco piuttosto interessante sembra essere ligelizumab (QGE031), un mAb umanizzato ad alta affinità IgG1κ anti-IgE, che si è dimostrato più attivo di omalizumab nel sopprimere le IgE, libere ed espresse sulla superficie dei basofili, l’espressione dei recettori FcεRI sui basofili e la risposta cutanea agli allergeni esaminata mediante prick test (8). Sono in corso vari studi con questo farmaco nella CSU (9), alcuni di fase III. Sono stati inoltre completati uno studio di fase 2b “dose-finding” in adulti con CSU refrattaria (NCT02477332), nel quale si è osservato un effetto su pomfi, prurito ed angioedema migliore con ligelizumab rispetto ad omalizumab e placebo, ed il successivo studio di estensione (NCT02649218) che ha coinvolto il 71% (226/320) dei pazienti, 201 dei quali hanno ricevuto in aperto ligelizumab alla dose di 240 mg ogni 4 settimane per un anno (9,10).
Bibliografia essenziale
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- Vena GA, Maurer M, Cassano N, Zuberbier T. Alternative treatments for chronic spontaneous urticaria beyond the guideline algorithm. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2017;17:278-85.
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- gov
- EAACI Media Library http://webcast.eaaci.cyim.com/mediatheque/media.aspx?mediaId=68138&channel=8518