SMALL MOLECULES PER IL TRATTAMENTO TOPICO DELLA PSORIASI

Belcastro Alfredo
UOSD Dermatologia, Università degli Studi di Roma Tor Vergata

Negli ultimi anni, una migliore comprensione dei processi patogenetici alla base della psoriasi ha permesso di identificare nuovi possibili target farmacologici¹.

In particolare, l’evidenza della centralità di alcuni pathway di segnalazione intracellulare ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci definiti “small molecules”, in virtù del loro basso peso molecolare.

Le “small molecules” hanno trovato ampio utilizzo nel trattamento sistemico delle forme moderate-severe di psoriasi, come nel caso di apremilast che offre il vantaggio della somministrazione orale.

Il loro utilizzo in formulazione topica, invece, risulta essere estremamente limitato.

I corticosteroidi, i derivati della vitamina D e gli inibitori della calcineurina in forma topica sono i farmaci più adoperati nelle forme lievi di malattia, nonostante siano associati a ridotta compliance da parte dei pazienti, per via degli effetti collaterali, per scarsa gradevolezza cosmetica od estetica o, ancora, per modesta efficacia¹. Ne segue che l’utilizzo di nuove molecole topiche potrebbe rappresentare un ulteriore supporto per ottimizzare il trattamento delle forme lievi di malattia.

Attualmente, le molecole ad uso topico, approvate o sottoposte a valutazione, sono mirate a contrastare i pathway intracellulari come AhR, PDE-4, e Jak-STAT.

Il recettore degli aril-idrocarburi (AhR) è un fattore di trascrizione ligando-dipendente coinvolto nella regolazione genica di cellule immunitarie ed epiteliali, nella differenziazione cheratinocitaria, nello stress ossidativo e nella differenziazione dei linfociti Th17 e Th22².

Tapinarof è un modulatore di AhR, approvato nel 2022 da FDA, per il trattamento topico della psoriasi cronica a placche. La formulazione in commercio ha una concentrazione di principio attivo dell’1% e prevede una singola applicazione quotidiana. La sua efficacia e sicurezza sono state valutate in un trial clinico di fase IIa³ nel quale, alla settimana 12, è stata evidenziata una riduzione dell’80% della superficie corporea interessata, e in un trial di fase IIb⁴ nel quale la concentrazione 1% con posologia QD si è dimostrata superiore. Infine, un trial di fase III⁵ ha dimostrato la superiorità di tapinarof rispetto al placebo ed ha evidenziato follicoliti e dermatite da contatto come principali eventi avversi.

La fosfodiesterasi 4 (PDE4) è un enzima coinvolto nella degradazione del cAMP, secondo messaggero centrale in molte vie di segnalazione intracellulare. Il cAMP media l’attivazione della PKA1 che tramite fosforilazione di TF1 inibisce NF-kB e la trascrizione di citochine proinfiammatorie. L’overespressione di PDE4, che si è osservata nelle lesioni psoriasiche, comporta una riduzione dei livelli di cAMP e la produzione di citochine proinfiammatorie tipiche della psoriasi come TNF-a, IL-17 ed IL-23.⁶

Roflumilast è un inibitore di PDE4, già utilizzato per via sistemica, che è stato approvato da FDA in formulazione topica alla concentrazione 0,3% e posologia QD nel Luglio 2022 per pazienti >12 anni di età e ad Ottobre 2023 a partire dai 6 anni di età. In due trial clinici di fase III il farmaco ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto al placebo, in relazione alla safety sono state osservate reazioni orticarioidi locali che hanno determinato la sospensione della terapia⁷.

Il pathway JAK-STAT5 rappresenta una delle vie di segnalazione che maggiormente media gli effetti delle citochine pro-infiammatorie¹. La famiglia delle Janus Kinase consta di JAK1 JAK2 JAK3 e TYK.

Tofacitinib è un inibitore selettivo di Jak1 e Jak3, che, inizialmente proposto in forma sistemica, è stato valutato ad uso topico in due studi di fase II nei quali non ha però dimostrato sufficiente efficacia rispetto al placebo⁸. Attualmente non sussistono trial in corso sull’uso di Tofacitinib nel trattamento della psoriasi.

Ruxolitinib è un inibitore specifico di Jak1 e Jak2, attualmente sottoposto a valutazione per il trattamento topico di dermatite atopica, vitiligine ed alopecia areata.

La sua efficacia nel trattamento della psoriasi è stata valutata in due trial clinici di fase II nei quali si è evidenziata la maggiore efficacia della formulazione all’1,5% applicata due volte al giorno, dimostratasi anche lievemente superiore al calcipotriolo nel raggiungimento del PASI50 in 4 settimane^9,10.

Oltre alle sopracitate, sono in studio ulteriori molecole che presentano meccanismi d’azione differenti, quali gli inibitori inversi di RORγ, inibitori di IL-2 e microRNA antisenso¹.

In conclusione, l’utilizzo di “small molecules” ad uso topico potrebbe rappresentare, nel prossimo futuro, la risposta alla richiesta di nuove strategie terapeutiche per il trattamento delle forme di psoriasi di grado lieve-moderato o di grado severo in combinazione con terapie sistemiche. Ciononostante, i dati clinici ad oggi a nostra disposizione si riferiscono a periodi limitati di terapia, pertanto vi è la necessità di ottenere dati su trattamenti a lungo termine.

1. Carmona-Rocha, E., Rusiñol, L. & Puig, L. New and Emerging Oral/Topical Small-Molecule Treatments for Psoriasis. Pharmaceutics 16, 239 (2024).
2. Furue, M., Hashimoto-Hachiya, A. & Tsuji, G. Aryl Hydrocarbon Receptor in Atopic Dermatitis and Psoriasis. Int J Mol Sci 20, (2019).
3. Bissonnette, R., Stein Gold, L., Rubenstein, D. S., Tallman, A. M. & Armstrong, A. Tapinarof in the treatment of psoriasis: A review of the unique mechanism of action of a novel therapeutic aryl hydrocarbon receptor-modulating agent. J Am Acad Dermatol 84, 1059–1067 (2021).
4. Robbins, K. et al. Phase 2, randomized dose-finding study of tapinarof (GSK2894512 cream) for the treatment of plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 80, 714–721 (2019).
5. Lebwohl, M. G. et al. Phase 3 Trials of Tapinarof Cream for Plaque Psoriasis. N Engl J Med 385, 2219–2229 (2021).
6. Li, H., Zuo, J. & Tang, W. Phosphodiesterase-4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Diseases. Front Pharmacol 9, (2018).
7. Lebwohl, M. G., Hebert, A. A. & Gooderham, M. J. Roflumilast Cream vs Vehicle Cream and Chronic Plaque Psoriasis-Reply. JAMA 329, 594–595 (2023).
8. Papp, K. A. et al. Treatment of plaque psoriasis with an ointment formulation of the Janus kinase inhibitor, tofacitinib: a Phase 2b randomized clinical trial. BMC Dermatol 16, (2016).
9. Punwani, N. et al. Preliminary clinical activity of a topical JAK1/2 inhibitor in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 67, 658–664 (2012).
10. Punwani, N. et al. Downmodulation of key inflammatory cell markers with a topical Janus kinase 1/2 inhibitor. Br J Dermatol 173, 989–997 (2015).