Sara Lambiase, Luca Bianchi, Elena Campione
UOSD Dermatologia, Policlinico Universitario di Roma Tor Vergata
Il pemfigo volgare (PV) è una malattia autoimmune caratterizzata da autoanticorpi IgG diretti contro le desmogleine (Dsg)1 e 3, le quali contribuiscono all’adesione cheratinocitaria degli epiteli squamosi stratificati, con conseguente formazione di bolle intraepidermiche ed erosioni. L’evoluzione del PV in genere inizia con ulcerazioni dolorose della mucosa, specialmente in bocca. Molti pazienti tendono a sviluppare lesioni cutanee nelle settimane o mesi successivi e, a differenza del pemfigoide bolloso, queste tendono a non essere pruriginose.
L’età di presentazione è ampia, con picco di incidenza tra la terza e la sesta decade di vita. Diversi fattori di rischio possono innescare o esacerbare tale patologia, quali farmaci, infezioni, vaccini, fattori genetici (HLA e non-HLA), nutrienti, alcuni tipi di tumori, radioterapia, gravidanza e stress. Clinicamente si caratterizza per la presenza di bolle flaccide che spesso si rompono e possono andare incontro alla formazione di croste. L’eruzione può interessare tutto l’ambito cutaneo, compresi viso, cuoio capelluto, pieghe e mucose, con un coinvolgimento preferenziale della parte superiore e centrale del torace e del dorso.
La diagnosi di PV si basa sull’associazione di lesioni cliniche caratteristiche e sull’istologia, mediante biopsia tissutale. L’esame istologico rivela acantolisi soprabasale nel pemfigo volgare e vesciche subcornee nel pemfigo foliaceo. L’immunofluorescenza diretta (DIF) consente di dimostrare la presenza di depositi intercellulari di IgG e/o C3 nell’epidermide, responsabili della formazione di un aspetto a “rete metallica” o a nido d’ape.
Il ruolo dell’immunofluorescenza indiretta (IIF) e dell’ELISA per gli anticorpi Dsg1 e Dsg3 è complementare a quello del DIF. Dal loro avvento negli anni ’50, i corticosteroidi (prednisone 0,5-1 mg/kg/die) sono stati il cardine del trattamento del pemfigo. Attualmente, questi ultimi, tipicamente in combinazione con adiuvanti o agenti immunosoppressori come il micofenolato mofetile (2–3 g/die), l’azatioprina (2–3 mg/kg/die) e altri sono considerati la terapia convenzionale o agenti di prima linea. In seguito a fallimento o controindicazione alla terapia convenzionale, le immunoglobuline endovena rappresentano un ulteriore strategia terapeutica agendo come un antinfiammatorio che antagonizza il recettore dell’IL-1 e, in secondo luogo, come un immunomodulatore, diminuendo ed eliminando gli autoanticorpi.
La dose è 2 g/kg/ciclo, suddivisa in dosi equivalenti somministrate in tre giorni consecutivi. Sebbene utilizzati per il trattamento del pemfigo dall’inizio degli anni 2000, soltanto di recente gli anticorpi monoclonali anti-CD20 come il Rituximab sono stati raccomandati come prima linea per il trattamento del pemfigo da moderato a grave e/o resistente. Il protocollo utilizzato era un dosaggio fisso di 1000 mg nei giorni 1 e 14, poi 500 mg ai mesi 12 e 18. Diversi farmaci biologici sono attualmente in sperimentazione. SYNT001 (Syntimmune), un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che si lega al recettore FcRn, inibendolo, può ridurre i livelli di anticorpi circolanti nel siero. Un secondo agente ARGX-113 (Efgartigimod) è in uno studio di fase 2 (NCT03334058) con un meccanismo d’azione simile. PRN1008 è un inibitore reversibile di BTK reversibile attualmente in fase 2 per pazienti con PV di nuova diagnosi o recidivante (NCT02704429).
Un recente studio ha indagato l’azione di VAY736 (ianalumab), un anticorpo monoclonale che blocca BAFF, un’importante citochina immunoregolatrice che si presume svolga un ruolo nel pemfigoide e in altre malattie autoimmuni. Attualmente è in corso uno studio clinico di fase 2 (NCT01930175) in pazienti con PV per determinare i benefici di VAY736 (ianalumab), un anticorpo monoclonale che blocca BAFF, importante citochina immunoregolatrice che si presume svolga un ruolo nel pemfigoide e in altre malattie autoimmuni. In corso è anche uno studio di fase 2 (NCT03780166) per studiare la sicurezza e la tollerabilità di Paraclisib, inibitore di PI3K, nel PV. Nonostante l’incoraggiante potenziale, la terapia CAAR-T per il pemfigo è ancora in fase di test preclinico. In ultimo, esiste una terapia esplorativa più lontana chiamata vaccino PI-0824, un peptide sintetico Dsg3 destinato a provocare anergia delle cellule T.
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